2019年6月12日    担当：平出　

＜論文の要約＞

【重要性】

重症口腔粘膜炎は、頭頸部放射線治療中に高率に罹患する。無作為化試験で、ドキセピン洗口剤は口腔粘膜炎関連疼痛を軽減することが示された。ジフェンヒドラミン - リドカイン - 制酸剤を含む一般的な洗口剤も広く使用されている。

【目的】

口腔粘膜炎関連疼痛の治療に対するドキセピン洗口剤またはジフェンヒドラミン - リドカイン - 制酸剤洗口剤の効果を評価すること

【デザイン、セッティング、および参加者】

2014年11月1日から2016年5月16日まで、米国の30の施設で第3相無作為化試験が行われ、最終的な頭頸部放射線療法を受け、口腔粘膜炎の疼痛スコアが4ポイント以上（スケール、0〜10）であった患者275人が含まれ、最大28日間追跡調査された

【介入】

患者92例がドキセピン洗口剤（25 mg / 5 mL水）に、91例がジフェンヒドラミン - リドカイン - 制酸剤洗口剤に、92例がプラセボ洗口剤に、無作為に割り付けられた。

【主要アウトカムと測定】

主要アウトカムは、ドキセピン洗口剤またはジフェンヒドラミン - リドカイン - 制酸剤洗口剤とプラセボの単回投与をした後4時間の口腔粘膜炎による総疼痛減少量（曲線下面積で定義し、ベースライン疼痛スコア用に調整）である。臨床的に重要な最小限の違いは3.5ポイントの変化としたる副次的評価項目には、眠気、不快な味覚、および刺痛または灼熱感が含まれた。すべての尺度は0（最良）から10（最悪）の範囲で測定された。

【結果】

無作為化された275人の患者（中央値61歳；58人の[21％]女性）のうち、227人（83％）がプロトコールに従って治療を完了した。最初の4時間の粘膜炎痛は、ドキセピン洗口剤群で11.6ポイント、ジフェンヒドラミン - リドカイン - 制酸剤洗口剤群で11.7ポイント、プラセボ群で8.7ポイント減少した。群間差は、ドキセピン洗口剤対プラセボでは2.9ポイント（95％CI、0.2〜6.0；P=0.02）であり、ジフェンヒドラミン - リドカイン - 洗口剤対プラセボでは3.0ポイント（95％CI、0.1〜5.9；P＝ 0.004）であった。ドキセピン洗口剤対プラセボで報告された眠気（1.5ポイント[95％CI、0-4.0]; P = 0.03）、不快な味（1.5ポイント[95％CI、0-3.0]; P = 0.002）および刺痛感または灼熱感（4.0ポイント[95％CI、2.5〜5.0]；P＜0.001）であった。ドキセピン洗口剤の有害事象最大グレード3は3人の患者で発生し、（4％）ジフェンヒドラミン - リドカイン - 制酸剤洗口剤は3人（4％）、プラセボは2人（2％）であった。疲労感はドキセピン洗口剤群の5人の患者（6％）によって報告され、ジフェンヒドラミン - リドカイン - 制酸剤洗口剤群の患者では報告されなかった。

【結論と関連性】

頭頸部放射線療法を受けている患者において、プラセボに対しドキセピン洗口剤またはジフェンヒドラミン - リドカイン - 制酸剤洗口剤では、投与後最初の4時間で口腔粘膜炎の痛みを有意に軽減した。しかし、効果の大きさは臨床的に重要な最低限の違いよりも小さかった。両方のプラセボの長期的な有効性と安全性を評価するためにはさらなる研究が必要である。

＜ジャーナルクラブでのディスカッション＞

■本研究はランダム割り付け後に、疼痛スコア4未満の患者14人（5％）を除外している。このため、ITT(Intention to treat)解析として成立せず、最終的にはPPS(Per Protocol Set)として解析したのではないかと考えられる。

■ベースラインの結果（Table 1）にもあるように、心肺能力がもともと高く、健康状態が

■限界にも記載されているが、粘膜炎に影響を与える可能性のある化学療法の種類や原発部位は考慮されていない。粘膜炎の有害事象に対する洗口剤の評価のために設計された研究とのことであるが、これらの要因も評価するとよりよかったのではないか。

■本研究において、120分後及び240分後のアンケート調査は病院から帰宅後に行われた。このため、計画された時間通りに評価したかどうかは、患者の自己管理に伴うところが大きく、バイアスがかかっている可能性があるのではないか。しかし、2時間以上病院で拘束することを考慮すると、本研究の限界であると考えられる。

■本研究の研究プロトコルから、洗口剤内の薬剤に関係する除外基準や3群の割り付け方法による分布の調整、2サイクルに及ぶ治療期間設定、疼痛スコアの欠損値補完や評価方法等、緻密に計画された研究であることが分かり、介入研究において非常に参考になるべき論文と感じられる。